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Sociedade Brasileira de Nefrologia





Vol. 30 (1 Suppl 1) nº 1 - Jan/Fev/Mar de 2008

Artigo

Páginas 6 a 10

Fisiopatologia do Hiperparatireoidismo Secundário
Pathophysiology of Secondary Hyperparathyroidism

Autores: Elisa de Albuquerque Sampaio1, Jocemir Ronaldo Lugon1, Fellype de Carvalho Barreto2

Como citar este Artigo



RESUMO:
O hiperparatireoidismo secundário desenvolve-se cedo no curso da doença renal crônica como um mecanismo compensatório para controlar os níveis séricos de cálcio, fósforo e vitamina D. Seu controle inadequado está associado a conseqüências clínicas importantes, como calcificação vascular, e a um impacto negativo na sobrevida do paciente renal crônico. O conhecimento de sua patogênese é importante para uma escolha terapêutica adequada. Recentemente, a descoberta do receptor de cálcio e das fosfatoninas acrescentou significativos avanços acerca do assunto. Nessa revisão, os mecanismos fisiopatológicos do hiperparatireoidismo secundário são examinados em tópicos: papel do cálcio e do seu receptor, do fósforo, da vitamina D e da resistência óssea ao PTH. Além disso, o papel do fator de crescimento de fibroblastos-23 também é discutido. Embora abordados separadamente, estes fatores estão inter-relacionados podendo um ou mais deles predominar de acordo com o tipo e a fase da doença renal crônica.

Descritores:
Hiperparatireoidismo secundário. Doença renal crônica. Fisiopatologia. Fósforo. Cálcio. Vitamina D. FGF-23. CaR. VDR.

ABSTRACT:
Secondary hyperparathyroidism (SHPT) occurs early in the course of chronic kidney disease (CKD) as an adaptive mechanism to control the serum levels of calcium, phosphorus and vitamin D. If not treated adequately, it is associated with serious complications, like vascular calcification, with a negative impact on survival of CKD patients. A better understanding of its pathogenesis can help clinicians as to an appropriate therapeutic choice for SHPT. In this regard, the recent identification of both the calcium sensing receptor and the phosphatonins have shed some light to the field. In the present review, the pathophysiologic pathway of the SHPT is discussed in topics: role of calcium and calcium sensing receptor, role of phosphorus, and role of vitamin D and bone resistance to PTH. Furthermore, the role of fibroblast growth factor-23 is also discussed. Although analyzed separately, these factors are inter-related and according to the etiology and phase of CKD one or more of them may prevail.

Descriptors:
Secondary hyperparathyroidism. Chronic kidney disease. Pathophysiology. Phosphorus. Calcium. Vitamin D. FGR-23. CaR. VDR.


INTRODUÇÃO

Nas últimas décadas, um crescente número de pacientes com doença renal crônica (DRC) tem sobrevivido graças à utilização regular de métodos dialíticos e do transplante renal. Desde que a diálise corrige apenas alguns dos distúrbios metabólicos da DRC, estes indivíduos, em médio e longo prazo, freqüentemente, evoluem com diversas complicações clínicas. Dentre elas, as alterações do metabolismo mineral e ósseo têm um grande impacto sobre a morbi-mortalidade desses pacientes1-3.

O hiperparatireoidismo secundário (HPTS) é caracterizado pela hiperplasia das glândulas paratireóides, elevados níveis séricos do paratormônio (PTH) e uma doença óssea de alto remanejamento. É uma complicação freqüente nos pacientes em diálise e pode desenvolver-se cedo no curso da DRC4,5. Está associado com um risco aumentado de calcificação cardiovascular e mortalidade6. Araújo e cols. observaram que a prevalência de HPTS no Brasil elevou-se de 32,3% na década de 80 para 44% nos anos 907.

Vários têm sido os fatores implicados na patogênese do HPTS destacando-se a retenção de fósforo e hiperfosfatemia, o déficit de vitamina D, a hipocalcemia, as anormalidades do receptor sensível ao cálcio (CaR) e do receptor da vitamina D (VDR) das paratireóides, a resistência óssea à ação do PTH e, mais recentemente, as fosfatoninas4,8,9. É importante enfatizar que, embora abordados separadamente, estes fatores estão inter-relacionados podendo um ou mais deles predominar de acordo com o tipo e a fase da DRC.

A hiperestimulação crônica do PTH é seguida de proliferação das células paratireóides levando a uma hiperplasia difusa, progressiva e policlonal das glândulas paratireóides. Subsequentemente, este padrão de crescimento pode se transformar em um tipo monoclonal benigno, porém mais agressivo, ou policlonal. Nesse caso, as glândulas tornam-se então muito aumentadas exibindo uma hiperplasia nodular10,11.

Papel do Fósforo

A retenção de fósforo e a hiperfosfatemia são muito freqüentes em indivíduos com DRC estágio 5 ou diálise12. Ao longo dos anos, vários estudos têm demonstrado a importância do fósforo na patogênese do HPTS3,13-15. Inicialmente, a teoria de trade off, proposta por Bricker e Slatopolsky, sugeriu que a perda progressiva de nefrons estava associada a elevações transitórias, por vezes indetectáveis, do fósforo sérico. Essas oscilações seriam acompanhadas de quedas, também transitórias, do cálcio ionizado e elevações proporcionais dos níveis circulantes do PTH16. O preço para a restauração dos níveis de cálcio, fósforo e calcitriol seria o HPTS persistente e, em muitos casos, a doença óssea de alto remanejamento17.

Nas fases iniciais da DRC, a retenção de fósforo é um fator importante na redução da capacidade renal de produzir 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) devido à inibição da 1 α-hidroxilase renal. Como conseqüência da diminuição do calcitriol, ocorre uma redução da absorção intestinal e da reabsorção óssea de cálcio, hipocalcemia e aumento da secreção do PTH18. Estudos recentes têm discutido a potencial inter-relação entre hiperfosfatemia e deficiência de calcitriol na patogênese do HPTS. Isto, em parte, deve-se à descoberta do papel do fator fosfatúrico, o fator de crescimento de fibroblasto-23 (FGF-23), o qual será discutido mais adiante nesta revisão19. Adicionalmente, a hiperfosfatemia persistente pode diminuir a efetividade do tratamento com calcitriol no controle do HPTS20.

Estudos in vitro e in vivo têm reforçado o papel da hiperfosfatemia no desenvolvimento do HPTS13,14,21-24. Além de influenciar indiretamente o PTH, via inibição da produção de calcitriol, aumento da resistência óssea ao PTH e conseqüente hipocalcemia, o fósforo possui um efeito direto na secreção do PTH e também no desenvolvimento da hiperplasia paratireoideana14,18,22,23,25. Entretanto, o mecanismo pelo qual o fósforo influencia o PTH ainda não está totalmente esclarecido. Sabe-se, porém, que a ação do fósforo sobre a síntese do PTH é pós-transcripcional. O fósforo aumentaria a estabilidade do RNAm do PTH resultando, assim, em aumento de sua expressão26. Este efeito é independente dos níveis séricos de cálcio e vitamina D14,27. Além disso, estudos em animais demonstraram que uma dieta com elevado teor de fósforo pode influenciar o crescimento paratireoideano, via aumento da expressão do TGF-α, e que uma dieta com baixo teor de fósforo poderia evitá-lo via aumento da expressão do regulador do ciclo celular p2128. Finalmente, o fósforo pode influenciar a expressão do VDR e do CaR, possivelmente, como conseqüência de sua ação sobre o aumento do tamanho das glândulas paratireóides29,30. Todavia, ainda não está esclarecido se o fósforo pode afetar a ligação da vitamina D ao seu receptor ou se pode reduzir a sensibilidade do CaR à ativação pelo cálcio extracelular.

Em resumo, a retenção de fósforo na DRC compromete direta e indiretamente as glândulas paratireóides contribuindo para o HPTS. Os mecanismos envolvidos compreendem: redução do calcitriol, hipocalcemia, resistência óssea ao PTH e influência direta na função e crescimento glandular.


Papel do Cálcio e do CaR

O cálcio extracelular é o estímulo fisiológico primário que regula a secreção do PTH. A hipocalcemia é o principal fator determinante da hipersecreção do PTH e da proliferação das células paratireoideanas4,21,25. O CaR da glândula paratireóide é o principal regulador da secreção do PTH sendo sua modulação o mecanismo primário que media os efeitos do cálcio sobre a secreção do PTH31,32. Quando o cálcio sérico diminui, o CaR é inibido e as vesículas contendo PTH movem-se para a membrana celular e o liberam na circulação. Quando o cálcio sérico aumenta, o receptor é ativado e a liberação do PTH é inibida. O CaR parece ter um papel importante na proliferação das células paratireóides32. Porém, sabe-se que à medida que o HPTS progride e a hiperplasia torna-se mais avançada, a expressão do CaR é reduzida33. O cálcio regula negativamente a transcrição do gene do PTH por um mecanismo pós-transcripcional que afeta a estabilidade do RNAm do PTH26,32. Estudos em animais observaram uma associação entre ingestão reduzida de cálcio e uma maior proliferação das células paratireóides22. Além disso, o cálcio parece regular a expressão de VDR pelas células paratireóides, independente do calcitriol34.

Em resumo, o cálcio pode influenciar, direta ou indiretamente, a secreção e a expressão do gene do PTH e, se o estímulo for prolongado, a proliferação da célula paratireoideana.

Papel da Vitamina D

O rim é o principal local onde ocorre a conversão de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D3] em calcitriol, forma biologicamente ativa da vitamina, através da ação da 1α- hidroxilase presente no túbulo proximal. Portanto, a redução da massa renal observada na DRC leva a uma menor capacidade de produção de calcitriol. Outros fatores estão relacionados aos níveis reduzidos de calcitriol na DRC. Um deles é a retenção de fósforo, que pode inibir a atividade da 1-α-hidroxilase35. Um outro fator parece ser o FGF-23, que se acumula na insuficiência renal e também pode diminuir a produção do calcitriol via inibição de sua hidroxilação renal36. Um mecanismo adicional é a menor oferta de 25(OH)D3 para a 1α-hidroxilase que pode ocorrer na DRC, principalmente em suas formas que cursam com proteinúria37. No presente, o mecanismo envolvido no processo de endocitose do complexo vitamina D-proteína carreadora no túbulo proximal encontra-se parcialmente desvendado. Após filtração, a vitamina D e sua proteína carreadora ligam-se à megalina - um receptor expresso na membrana apical das células tubulares proximais, envolvido na homeostase intra-renal de cálcio e fósforo38 - e são transferidos para o interior da célula. Todavia, mais estudos são necessários para elucidar melhor o papel da megalina nos estados patológicos, inclusive no HPTS.

Vários estudos em modelos experimentais relataram a relação entre deficiência de vitamina D e PTH. Takahashi e cols. demonstraram que a secreção de PTH em ratos com deficiência de vitamina D é até 10 vezes maior que em controles normais39. Naveh-Many e Silver demonstraram que a expressão de RNAm do PTH em células paratireóides de ratos deficientes de vitamina D, tanto em condição de normocalcemia quanto de hipocalcemia, é mais pronunciada que em seus respectivos controles40. Finalmente, Llach e Massry mostraram que níveis baixos de calcitriol têm um importante papel na gênese do HPTS41.

Além de seu impacto negativo na produção da vitamina D, a uremia pode também interferir na sua ação. Estudos demonstraram uma menor expressão de receptores para vitamina D (VDR) em glândulas paratireóides tanto de animais quanto de humanos com DRC42,43. Adicionalmente, demonstrou-se que o plasma urêmico interfere na interação entre o complexo Vitamina D-VDR e o seu elemento respondedor no DNA in vitro29.

Finalmente, o calcitriol parece também ter um efeito na expressão do CaR nas paratireóides44. Dessa forma, a deficiência de calcitriol pode afetar indiretamente a secreção de PTH por alterar a sensibilidade da glândula ao cálcio.

Em resumo, a deficiência de calcitriol na DRC afeta direta e indiretamente a função da glândula paratireoideana contribuindo para o desenvolvimento do HPTS. Os mecanismos envolvidos compreendem: hipocalcemia secundária a menor absorção intestinal e menor mobilização óssea de cálcio45, menor supressão da síntese de pré-pro-PTH46,47, menor expressão de VDR42,43, desvio do setpoint do cálcio44 e proliferação das células paratireóides48.

Resistência óssea ao PTH

Mesmo em estágios iniciais da DRC, os pacientes desenvolvem uma resistência óssea à ação do PTH. Portanto, níveis mais altos de PTH são requeridos para se manter a calcemia e a remodelação óssea normais49. Diferentes mecanismos parecem contribuir para o desenvolvimento dessa resistência óssea à ação calcêmica do PTH. São eles: retenção de fósforo50, menores níveis de vitamina D51 e menor expressão dos receptores para PTH (PTH1R)52. Mais recentemente, tem sido sugerido que níveis elevados de fragmentos de PTH, particularmente 7-84 PTH, em pacientes com DRC podem contribuir para a resistência óssea por promoverem internalização e menor expressão do PTH1R53. Além disso, níveis persistentemente elevados de PTH podem dessensibilizar o PTH1R e atenuar sua própria ação51. Finalmente, a uremia per se e a acidose metabólica têm sido implicadas no desenvolvimento dessa condição54,55.

FGF-23: uma nova peça no quebra-cabeça

O FGF-23 parece ser um importante fator para homeostase do fósforo tanto em indivíduos normais quanto na DRC. Possui ação fosfatúrica e supressora da atividade da 1?-hidroxilase renal19,36.

Os níveis de FGF-23 aumentam progressivamente com o declínio da função renal56, o que sugere uma atuação em sincronia com o PTH para aumentar a fosfatúria. Por outro lado, o FGF-23 possui ação contrária a do PTH sobre a atividade da 1α-hidroxilase renal. Essa ação poderia então explicar duas observações comuns na DRC: a falta de capacidade do PTH em aumentar os níveis de calcitriol observada em pacientes com DRC leve57; e o fato da restrição dietética de fósforo levar a um aumento dos níveis do calcitriol na DRC18 já que, nessa circunstância, os níveis de FGF-23 diminuem58. Além disso, o FGF-23 possui efeito estimulatório na função paratireoideana59. Na DRC, há uma forte associação entre níveis elevados de FGF-23 e gravidade do HPTS36.

Assim, a capacidade do FGF-23 de atuar como um hormônio fosfatúrico, supressor da produção de calcitriol e estimulador da produção de PTH, confirma seu importante papel na complexa cascata hormonal reguladora do metabolismo mineral.


CONCLUSÃO

A intensa investigação científica das últimas décadas trouxe grandes avanços no entendimento da fisiopatologia do hiperparatireoidismo secundário. Essas descobertas refletem-se diretamente na prática clínica diária do nefrologista. A intervenção terapêutica em uma fase mais precoce da DRC, o uso de novos agentes terapêuticos assim como o uso racional de medicações têm sido proposto. Espera-se que, como resultado desses avanços, a história natural dessa complicação nos pacientes com DRC possa ser modificada.


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1. Serviço de Nefrologia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ;
2. Disciplina de Nefrologia, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo - SP
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